證明棕色脂肪活動的補償性改變【手持式紅外熱像儀】
甲狀腺激素會影響能量代謝，體溫和心血管功能。這在甲狀腺功能低下和甲狀腺功能亢進的患者中很明顯，他們表現(xiàn)出新陳代謝和心血管問題以及耐熱和耐寒性不足。后者的作用被認為是強制性產熱改變的結果，因為甲狀腺激素通過調節(jié)控制細胞代謝和線粒體功能的基因來影響基礎代謝率。另外，通過發(fā)抖和棕色脂肪組織（BAT）激活而引起的兼性生熱也受到甲狀腺激素的調節(jié)。
BAT在成年人中的最新發(fā)現(xiàn)（以前認為僅在嚙齒動物和新生兒中存在）表明，BAT在體溫調節(jié)和能量消耗中的作用可能被低估了。最近，甲狀腺激素在兼性生熱中發(fā)揮了新作用，可通過中樞神經系統(tǒng)控制BAT。甲狀腺中樞甲狀腺激素受體α1（TRα1）信號對BAT活性的重要性進一步得到了在小鼠雜合的TRα1R384C突變（TRα1+m）的發(fā)現(xiàn)的支持。該突變顯示出強烈的新陳代謝，這是BAT過度激活的結果。然而，這一發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，因為特定的突變導致與3,3'，5-三碘甲腺氨酸（T3）的親和力降低了10倍，并且TRα1信號傳導減弱可望降低棕色脂肪的生熱作用。更令人驚訝的是，當用超生理劑量的T3治療TRα1+m小鼠以重新激活突變體TRα1時，盡管已知T3會刺激生熱作用，但它們的BAT活性恢復到正常水平。因此，TRα1+m動物的這種令人困惑的表型促使我們更詳細地研究它們的溫度調節(jié)。
在這里，研究者證明了盡管有BAT過度活躍，TRα1+m小鼠仍具有較低的夜間體溫。將尾巴作為重要的溫度調節(jié)效應器官進行研究，研究者揭示了體內對散熱和保存的血管控制存在缺陷，并在離體研究中確定了受TRα1信號傳導受損影響的可能血管機制。研究者的發(fā)現(xiàn)表明，在TRα1+m小鼠中觀察到的BAT過度活躍是血管收縮受損的結果，導致熱量損失增加。結果描述了TRα1在溫度調節(jié)的血管控制中的先前未知的作用，因此在甲狀腺激素信號傳導和兼性生熱之間構成了獨特的聯(lián)系。而且，它們?yōu)樵诩谞钕偌に卮x缺陷的患者中觀察到的過度的熱敏性提供了可能的解釋。
研究者在有意識的動物身上使用紅外熱像儀，證明缺陷嚴重干擾了周圍適當?shù)臒崃勘４婧秃纳?，進而導致棕色脂肪活動的補償性改變。因此，當用選擇性α1-腎上腺素能激動劑米多君逆轉了甲狀腺激素受體α1點突變雜合子小鼠的血管收縮缺陷時，減少了其尾巴表面的不適當熱量損失，使褐色脂肪活性和能量消耗正常化。分析表明，甲狀腺激素在血管的熱保存和耗散過程中起著關鍵作用，為其在溫度調節(jié)中功能齊全的功能增加了獨特之處。因此，這些數(shù)據(jù)有助于了解甲狀腺疾病患者的溫度超敏反應。此外，這項研究中揭示的心血管調節(jié)與代謝活動之間的先前未被認識的聯(lián)系對幾種實驗范式的解釋提出了挑戰(zhàn)，并對甲狀腺激素在生熱中作用的一些當前衍生假設提出了質疑。
數(shù)據(jù)確定了TRα1信號在調節(jié)體溫中的獨特作用，并解決了反映受體介導的甲狀腺功能減退癥的動物模型中意外增加的棕色脂肪熱生成的明顯矛盾。使用紅外熱像儀證實了TRα1+m小鼠中先前描述的BAT過度活躍，但也證明這可能是血管調節(jié)受損的次要結果：尾動脈對腎上腺素收縮信號的相對不敏感性導致熱量損失增加。從而降低了體溫并導致棕色脂肪生熱的補償性增加。通過這種機制還可以解釋白天相對體溫的正?；?，因為不活動的小鼠縮在其巢中并且表面暴露較少，從而減少了散熱。
考慮到甲狀腺激素在控制心血管功能中的總體重要性，TRα1+m小鼠表現(xiàn)出內在的血管缺陷也就不足為奇了。先前的其他幾項研究表明，甲狀腺激素會嚴重影響動脈的順應性，TRα1對血管平滑肌功能很重要，而毛細血管密度受TRβ的控制。然而，在動物模型中使用TRα1信號的暫時激活，獲得了有趣的獨特見解：盡管觀察到T3對NO介導的野生型小鼠脈管系統(tǒng)舒張的促進作用，但不可逆改變在TRα1+m小鼠中，令人驚訝地注意到NO介導的舒張作用和收縮的嘌呤能成分。這些不可逆的缺陷不是突變體中非基因組TRα1信號受損的結果，因為在PI3激酶靶基因過氧化氫酶和細胞周期蛋白G2的表達中未觀察到任何差異。然而，它們是否可能在血管發(fā)育過程中對TRα1發(fā)揮重要作用尚待闡明。
參考資料：
Amy Warner, Awahan Rahman, Peter Solsj?, et al. Inappropriate heat dissipation ignites brown fat thermogenesis in mice with a mutant thyroid hormone receptor α1. PNAS. 110(40): 16241–16246, 2013.
